Čuveni pisac zadnji je put viđen u javnosti 3. listopada 1849. godine u jako lošem stanju. Njegov liječnik je zabilježio da je pred smrt dozivao Reynolda, a do danas nitko nije siguran tko bi taj čovjek mogao biti. Poeova smrt je kao prepisana s njegovih stranica i iza sebe je ostavio pravu misteriju o svojoj smrti. Magazin Smithsonian izdvojio je najzanimljivije teorije o tome zbog čega je Edgar Allan Poe preminuo.

Udarci

Eugene Didier je 1872. godine u svojoj knjizi "Poeov grob" govori o mogućnosti da je Poe naliteo na neke prijatelje na West Pointu, s kojima je otišao na piće. Kako Poe nije dobro podnosio alkohol, nije mu bilo potrebno puno da se opije, pa je ostavio svoje prijatelje, lutao ulicama, nakon čega su ga siledžije opljačkale i pretukle, ostavivši ga na ulici. 

Žrtva politike

Drugi vjeruju da je Poe bio žrtva neobične metode kojom se u SAD-u u 19. stoljeću primoravalo ljude na glasanje. Bande koje su radile za određene stranke bi presrele čovjeka na ulici, uvukle ga u sobu, tamo bi ga napile i natjerale da glasa, nekad čak i više puta. Ukoliko bi žrtva odbila glasanje, banda bi ga pretukla ili ubila. S vremenom je ova teorija postala općeprihvaćena, posebno nakon što je 70-ih godina 19. stoljeća Poeov biograf John Henry Ingram primio nekoliko pisama koji govore o ovoj teoriji.

Alkohol

Puno podataka govori o tome da Poe zaista nije podnosio alkohol. Poe bi bio pijan od jedne čaše vina, kao i njegova sestra. Oni koji su se nalazili u Poeovom okruženju, priznali su da je  pisac često razmišljao da se otruje alkoholom. 

Trovanje ugljičnim dioksidom

Mnogi su pokrenuli ovu teoriju o Poeovoj smrti, smatrajući je mogućom jer se svjetlo u to vrijeme punilo ugljikom. Mnogi su odbacili ovu teoriju jer nakon testiranja vlasi Poeove kose nisu pronađeni tragovi koji bi na to ukazivali. 

Trovanje živom

Za razliku od ugljičnog dioksida, testovi su pokazali da je Poeov organizam mjesecima prije smrti imao povišenu razinu žive. Međutim, to vjerojatno posljedica ljekova koje je Poe koristio nakon što je bio Philadelphiji u vrijeme epidemije kolere. Trovanje živom moglo bi objasniti neke halucinacije i delirijum prije smrti, ali razine žive pronađeni u vlasima Edgara Allana Poea i dalje su trideset puta manje od onih koje su potrebne za ovakvu vrstu trovanja. 

Bjesnilo

Ovu teoriju je na konferenciji patologa 1996. godine iznio jedan liječnik zajedno s listom simptoma koje je upoređivao sa simptomima pacijenata koji su bolovali od bjesnila. Liječnik nije znao o kome se radi, samo je pregledao izvještaje njegovog doktora. Prema izvještaju Poeovog doktora, pisac je bio primljen u bolnicu zbog "letargije i konfuzije", a njegovo stanje se vrlo brzo pogoršavalo. Međutim, ovo se ne može sigurno utvrditi bez DNK analize. Mnogi se slažu s ovom teorijom jer je ovo jedina teorija koja je donesena nakon analize pri kojoj doktor nije znao o kome se radi. 

Tumor na mozgu

Prilikom ekshumacije Poeovog groba, otkiveno je da se unutar njegove lubanje nalazi nešto krajnje neobično. Mnogi tvrde da je riječ o tumoru dok drugi pretpostavljaju da se ipak radi o nečem drugom. Naime, liječnik iz New Yorka je rekao Poeu da ima leziju na mozgu koja izaziva neželjene reakcije na alkohol. 

Gripa

Tu je i teorija da je Poe jednostavno podlegao gripi koja je zahvatila pluća. Hladna kiša i gripa mogli su dovesti do upale pluća koja se završila smrću, dok je visoka temperatura vjerojatno utjecala na halucinacije i konfuziju.

Ubojstvo

Još jedna od mnogobrojnih teorija govori da su Poea ubila braća njegove bogate zaručnice Sarah Elmire Shelton. Ova teorija se često pokušava dokazati novinskim člancima, pismima i sjećanjima koja govore da je putovanje na koje je Poe otišao prije svoje smrti zapravo bila posjeta njezinoj braći.