Lijekovi za rak nisu djelovali? E, sad su otkrili zašto!
Prije 20 godina činilo se da je na pomolu dramatičan obrat u borbi protiv raka, napisao je New York Timesov kolumnist Carl Zimmer u uvodu teksta u kojem objašnjava zašto do toga još nije došlo. Do tada je medicina liječila ili pokušavala liječiti karcinom tako što ga je bombardirala robusnim oružjem.
"To se često svodilo naprosto na trovanje stanica koje su brzo rasle, bez obzira bile one zdrave ili bolesne", napisao je.
Zimmer je time mislio na kemoterapeutike, dandanas uobičajen tretman karcinoma, pri čemu se od karcinoma do karcinoma razlikuje i kemoterapija koja se propisuje pacijentu.
"Ali, tada je skupina istraživača krenula s drugačijom strategijom, s lijekovima koji ciljaju proteine koje proizvodi karcinom, a koji su se činili neophodnima za njegov opstanak. Jedan takav lijek, Gleevec, bio je spektakularno učinkovit kod kronične mijeloične leukemije."
Ova bolest naziva se još i granulocitna kronična leukemija. Riječ je o procesu u kojem se u koštanoj srži stvara preveliki broj bijelih krvnih stanica, leukocita, što dovodi do toga da matične stanice ne sazrijevaju i do toga da se povećava njihova koncentracija i u koštanoj srži i u krvi. Na kraju te ružne priče slijedi pretvaranje takvih stanica u maligne. Gleevec je doista jako obećavao. Ali, kad se došlo do faze kliničkih istraživanja...
Iščupaju im "srce", a oni i dalje žive!?
"Prema istraživanju objavljenom ove godine, samo tri posto ispitanih lijekova za rak između 2000. i 2015. odobreno je kao terapija za pacijente. Istraživanje objavljeno u srijedu u žurnalu Science Translational Medicine ponudio je jedno objašnjenje neuspjeha: znanstvenici idu za pogrešnom metom", piše Zimmer.
Znanstveni izvještaj napisali su ljudi oko Jasona Sheltzera, biologa za rak iz Laboratorija Cold Spring Harbor u New Yorku, nakon otkrića do kojega su došli dok su tragali za novim testom za rak dojke.
Krenuli su od toga da u određenim fazama ovog raka maligne stanice mogu sadržavati visoke razine proteina MELK, a kod pacijentica koje su imale ekstremne razine tog proteina, šanse za preživljavanje bile su jako male. Ranija istraživanja ukazivala su na to da je taj protein ključan za širenje raka.
Tim tragom krenulo je dvoje studenata u laboratoriju dr. Sheltzera. Koristili su revolucionarnu metodu za manipuliranje s DNK, Crispr. Iz gena stanica raka izrezali su onaj fragment koji se odnosio na stvaranje proteina MELK, s nadom da će stanice prestati rasti. Bilo je to krajnje logično očekivanje. A ispalo je da je rak rastao kao da se ništa nije promijenilo.
Odnosno, ispalo je da rak čak ne treba gen za koji bi bilo logično da je ključan u razvoju raka. Još luđe otkriće bilo je kad su stanice krenuli tretirati lijekom za MELK. On je, mimo svakog očekivanja, bio učinkovit, stanice su prestale rasti. Kao da se ništa nije promijenilo. Bez obzira što je lijek ciljao na gen kojega više nije bilo.
Sheltzeru je u tom trenutku palo na pamet da istu stvar ponovi s još 10 različitih lijekova protiv raka koji ciljaju određeni protein koji nastaje kod različitih karcinoma na načine usporedive sa situacijom kod kronične mijeloične leukemije. I kod svih se dogodilo isto. Nakon što bi se iz gena stanica svakog od tih karcinom na isti onaj način izrezao dio koji se odnosi na ključni protein za rast tog karcinoma, oni bi svejedno nastavljali rasti.
A kad bi ih se tako "genski okljaštrene" stalo tretirati lijekom koji bi, posebno skrojen za njih ciljao sustav za proizvodnju tog proteina, svaki rak prestajao bi rasti. Umjesto da pretrpi slom živaca zbog onoga što je izgledalo kao dozlaboga tvrdoglava nelogičnost, Sheltzer je stao mozgati i došao do ideje da su znanstvenici koji su tražili mete kod raka, možda koristili nedovoljno precizne alate, možda čak i nepouzdane.
Kako su pronašli malog gada
U toj ideji veliku je ulogu igrala svijest o činjenici da pri traženju novih terapija znanstvenici, dok isprobavaju eksperimentalne lijekove na pacijentima, liječnici – logično – posebno uzimaju u obzir one pacijente kod kojih se pokazalo poboljšanje, i to što veće to bolje. A to, ispalo je, može – ne mora, ali može – odvesti na pogrešan trag.
Zimmeru je objasnio da je mnoštvo meta za proizvodnju terapija protiv raka, a čija se djelotvornost danas klinički istražuje, u svojim počecima otkrivena tehnologijama koje su bile najbolje što je znanost imala prije pet ili čak i 10 godina. A u 21. stoljeću to je jako dugo i može činiti veliku razliku. Ta tehnologija tada bila je "RNAi" i smatrala se preciznom do krajnosti.
Chronic Myeloid Leukemia from Lee Health on Vimeo.
Smatralo se da je to to, da je to sveti gral borbe protiv raka. Pomoću RNAi znanstvenici su mogli utvrditi molekulu kojom se blokira stanica u proizvodnji konkretnog proteina. Pa ako bi ispalo da je nakon blokade tog proteina stanica prestala rasti, znanstvenici su potom tražili lijek koji bi ciljao taj protein.
Neki znanstvenici su, međutim, sporili da je RNAi baš tako precizna, nego da možda blokira i nešto više od točno tog određenog i samo tog proteina. Sheltzer je odlučio to provjeriti, proizlazi iz najnovijeg znanstvenog rada. Uzeo je eksperimentalni lijek totalno nemaštovitog imena "OTS964".
Njegovi su ljudi time napali skupinu stanica raka kojima je uklonjen ključni dio iz gena za proizvodnju proteina. I ispalo je da su stanice poumirale, ali ne baš sve. Nekoliko ih je preživjelo. I kada su krenuli čačkati po preživjelima, otkrili su da se njihov DNK razlikuje u mutaciji na tom istom genu koji su mislili da su sredili i da su takve stanice kadre proizvoditi protein CDK11B.
Nitko do tada nije imao pojma da taj protein omogućava stanicama alternativno preživljavanje nakon što im se ukloni primarni protein za rast. Pa kad su tim preživjelim stanicama raka Crispr-om iz gena uklonili i dio za proizvodnju tog proteina, poumirale su i te stanice. Bez izuzetka. Do posljednje.
Ovo otkriće nije značilo da se odjednom pokazalo beskorisnim traženje i ciljanje onih dijelova DNK stanica raka u kojima se krije mehanizam za proizvodnju proteina koji je neophodan za njihov rast. Otkriće je značilo da u nekim slučajevima kod nekih stanica različitih karcinoma stanični DNK može sadržavati takvu mutaciju da treba ciljati i drugi mehanizam. Odnosno, odjednom su se širom otvorila vrata metodama da se izbjegnu lažni pozitivni rezultati testiranja nekih lijekova.