Nedugo nakon što je proslavio 21. rođendan, student zoologije i danas znanstveni novinar Henry Nicholls shvatio je da boluje od narkolepsije. Odmah se bacio u potragu za odgovorima na pitanja kako je i zašto obolio od te rijetke bolesti. Nakon 24 godine koliko se bori s narkolepsijom, napisao je knjigu 'Sleepyhead: Neuroscience, narcolepsy and the search for a good night', koju će u ožujku 2018. godine objaviti izdavačka kuća Profile Books iz Londona. Ovo je dio njegove nevjerojatne priče:
Jedno od mojih prvih zaposlenja bilo je da se brinem o lavovima. Ima nekoliko poslova koji nisu baš najprimjereniji za nekog tko poput mene pati od narkolepsije, a ovaj je vjerojatno jedan od tih. Imao sam 22 godine i upravo sam dovršavao studij zoologije, proučavajući merkate u pustinji Kalahari u Južnoj Africi. Radili smo u parovima - jedan od nas bi išao pješice s merkatima, a drugi bi se vozio u terencu promatrajući obzor i čuvajući nas od napada lavova. Kad bih ja vozio terenac, često sam se budio s otiskom volana na čelu, a kolege i merkata nije bilo nigdje na vidiku. Trebao sam gledati oko sebe tražeći znakove života umjesto da tako uspaničen tražim znakove smrti. Ovo sad pričam samo zato jer ludom srećom nitko nije stradao.
Kao krpena lutka
Nisam oduvijek bio takav. Prvih 20 godina života nisam imao nikakvih problema sa spavanjem. No, ubrzo nakon 21. rođendana, sad tek shvaćam, pojavili su se prvi simptomi narkolepsije, rijetkog poremećaja koji pogađa u prosjeku jednog od 2.500 ljudi. Za one koji ne znaju kakva je to bolest - riječ je o čestim napadima nekontroliranog spavanja. No, to i nije jedini problem jer se obično javlja s popratnim pojavama kao što su katapleksija - jaki osjećaj mišićne obamrlosti nakon koje se oboljeli ruši poput krpene lutke. Sve to prate i psihodelični snovi, paraliza u snu, zastrašujuće halucinacije i što je paradoksalno - isprekidani noćni san. I za to ne postoji lijek. Barem ne još.
Kad sam se prvi put susreo sa simptomima 1995. godine u Kalahariju, sve to je za mene bila potpuna nepoznanica. Nisam imao pojma da moja neprekidna borba sa spavanjem može toliko koštati i moj um i tijelo i dušu. Nekoliko obiteljskih liječnika čulo je za taj poremećaj, nekoliko neurologa je znalo što treba testirati, no puno više njih nije imalo pojma. Čak ni specijalisti za poremećaje sna nisu znali mnogo više osim da se bolest obično javlja oko 15. godine života.
30.000 neurona
U posljednjih 20 godina mnogo toga se promijenilo. Postalo je jasno da je obično uzrok narkolepsije autoimuni napad kad imunološki sustav ne može izaći na kraj s infekcijom gornjeg respiratornog sustava i zabunom prebriše oko 30 tisuća neurona u središtu mozga. Ako znamo da mozak ima oko 100 milijardi stanica, onda to ne zvuči zabrinjavajuće. Ali to nisu obične stanice. One se nalaze u hipotalamusu, u maloj, drevnoj evolucijskoj i neobično važnoj strukturi koja nam pomaže regulirati mnoge osnovne tjelesne funkcije. Jedna od njih je upravo izmjeničnost budnog stanja i sna.
Stanice o kojima pričamo jedine u mozgu proizvode hormon oreksin, također poznat i kao hipokretin. Riječ je o kratkom lancu aminokiselina koje su bile sasvim nepoznate u vrijeme kad sam dobio dijagnozu 1995. godine. Ovaj par povezanih peptida - kratki lanac aminokiselina - bio je potpuno nepoznat u vrijeme moje dijagnoze 1995. godine.
Priča o njihovom otkriću, početkom 70-ih godina prošlog stoljeća, briljantna je priča o sreći, mašti, predviđanju i riziku, a uključuje i koloniju narkoleptičnih kućnih ljubimaca.
No, unatoč tome što postoje lijekovi koji pomažu kontroliranju najgorih simptoma narkolepsije, niti jedan od njih ne popravlja oštećenja na mozgu. Nevjerojatno je da nedostatak jednog kemijskog spoja može dovesti do tako brojnih i zbunjujućih simptoma. A rješenje je tako jednostavno - samo treba vratiti oreksine ili nešto njima jako slično u mozak.
Četveronožni pospanac
U travnju 1972. godine jedna toy-pudlica u Kanadi donijela je na svijet četiri psića. Svi oni ubrzo su našli svoj novi dom, ali kod jedne od njih - srebrno-sive Monique, ubrzo se pojavio čudan simptom koji su njezini vlasnici opisali kao 'padavica' koji se javljaju kad se Monique krene igrati. To nije san, nego više kao djelomična paraliza - njezine stražnje noge postanu slabašne, stražnjica joj padne na pod, a oči postanu ukočene i staklaste. U drugim slučajevima, Monique bi čvrsto zaspala usred hranjenja.
Kad su ju odveli veterinaru, posumnjali su odmah u katapleksiju - obamrlost mišića u kombinaciji s narkolepsijom. No baš u to vrijeme u San Franciscu profesor William Dement na kalifornijskom Sveučilištu Sandford radili su istraživanja i tražili su pse sa simptomima narkolepsije. Danas 89-godišnji profesor prisjetio se da su imali problema s dolaskom Monique i njezinih vlasnika iz Kanade u San Francisco jer su strogi propisi u Western Airlines dopuštali prijevoz samo zdravim psima. Nakon uporne prepiske kako nije riječ o bolesnom psu, nego psu koji naglo pada u san, i da je riječ o psećem modelu za otkrivanje iznimno važne bolesti, Dement je uspio ishodovati dopuštenje. Bio je to prvi korak prema pronalasku lijeka.
Toy-pudlica miriše cvijet
- Monique bi najčešće padala s nogu kad bi jela nešto što baš jako voli ili kad bi na livadi pomirisala neki novi cvijet ili kad bi se zaigrala i ludovala, rekao je Dement. Dementov kolega Merrill Mitler obznanio je da pokušavaju pronaći točno mjesto u mozgu gdje nastaje disfunkcija koja uzrokuje narkolepsiju.
- To bi mogao biti prvi korak prema pronalasku lijeka, rekao je tad Mitler, odmah po dolasku pudlice na Stanford.
Mitler je danas forenzički istraživač u Washingtonu, specijalizirana za sudske parnice nakon prometnih nesreća uzrokovanih umorom. Upitao sam ga je li priča o otkrivanju narkolepsije doista tako dobra kao što se čini?
- Jednom riječju - je! Tih 70-ih nismo ni znali koliko nemamo pojma o narkolepsiji. Nismo mogli ni sanjati koliko će istraživanja na Monique i drugim psima biti korisna. Naš plan je bio da samo na bolesnim psima testiramo lijekove koji ublažavaju simptome i da napravimo autopsiju u slučaju očitih fizičkih promjena na mozgu.
Kad se pročula vijest, Dement i Mitler bacili su se u potragu za još nekoliko narkoleptičnih pasa, i uskoro se na Stanfordu pojavili još i čivava, jedan sivi ptičar, malamut, pa labrador i doberman. Činjenica da se narkolepsija javlja češće kod određenih vrsta ukazivala je da je riječ o nekoj vrsti genetskog poremećaja. A onda se dogodilo čudo: kad je ženka dobermana okotila sedam psića od kojih su svi imali narkolepsiju i katapleksiju.
Sedam usnulih dobermana
- Unutar 24 sata vidjeli smo da su se svi - od prvog do zadnjeg - rušili u san. Bilo nas je mnogo iz tima i kad smo to vidjeli, ostali smo zapanjeni. Ispostavilo se da je bolest kod labradora i dobermana nasljedna. Odlučili smo se fokusirati na dobermane i do kraja 70-ih, nakon promatranja cijele kolonije pasa, uvjerili smo se da je kod ove vrste narkolepsija uzrokovana prijenosom jednog jedinog recesivnog gena. Tijekom 80-ih metode genetičke analize su dovoljno napredovale da smo kod dobermana uspjeli izolirati defektni gen.
Nikad nisam uspio detektirati kombinaciju faktora koji su u mojem slučaju doveli do razvoja narkolepsije. Ali teza je postavljena u trenutku mojeg začeća 1972. godine, u vrijeme kad je Monique rođena u Kanadi. Moja jednostanična stanica naslijedila je određenu verziju gena poznatog kao HLA-DQB1 * 0602, koji je sastavni dio skupa koji pomaže imunološkom sustavu razlikovati prijatelja od neprijatelja. HLA-DQB1 * 0602 prilično je uobičajen - jedna od četiri osobe u Europi ima taj gen - ali ima ključnu ulogu u mnogim slučajevima narkolepsije i prisutan je u 98% onih s narkolepsijom i katapleksijom.
Na vrhu ove genetske podloge je i loš tajming. Naime, osobe s narkolepsijom imaju neznatno, ali ipak znakovito veće izglede da će biti rođene u ožujku - što je upravo slučaj i sa mnom. Ovaj tzv. 'učinak rođenja' vidi se i u drugim autoimunim poremećajima i vjerojatno se može objasniti sezonskom infekcijom u određenom trenutku razvoja embrija. U slučaju narkolepsije, čini se da su drugi, za razliku od nas rođenih u ožujku, samo malo manje ranjivi.
Virus gripe ili streptokok
Dok su druge infekcije tijekom djetinjstva, kao i hormonske fluktuacije ili emocionalni stres također mogli imati ulogu, krajem 1993. vjerojatno sam se susreo s ključnim patogenom - virusom gripe ili streptokokom. To je dovelo do autoimunih točkica i rezultiralo brzom demontažom mog oreksin sustava. Ukratko, većina slučajeva narkolepsije vjerojatno je rezultat nesretne kombinacije događaja koji stvaraju savršenu imunološku oluju.
Nekako u to vrijeme, projekt doberman u Stanfordu bio je na korak do otkrivanja genetske osnove narkolepsije kod ove pasmine. Čovjek zadužen za lov na mutacije bio je Emmanuel Mignot, koji je kasnije naslijedio Dementa na mjestu ravnatelja Stanford Centra za znanost i medicinu spavanja. Susrećemo se u njegovu uredu, pridružio mu se Watson, narkoleptična čivava koju je udomio prije nekoliko godina. "To je tako smiješna pasmina", kaže on, a zatim ga postavljao na pod. "Nikad ga ne bih sam izabrao."
Isprva, Watson je prema meni oprezan, drži se na sigurnoj razdaljini i reži. Kad se spustim do razine njegovih očiju, skače prema meni, a zatim se pretvara da je hrabriji nego što zapravo jest. Suosjećam s njim unatoč razlikama koje razdvajaju naše vrste. Znam sve o prekomjernoj dnevnoj pospanosti. Znam za katapleksiju, kakav je osjećaj kad kratki neurološki krugovi u moždanom sustavu uzrokuju mišićni kolaps. Pitam se da li i Watson pati od terora paralize u snu i nadnaravnih halucinacija koje ga često prate.
Kad se osvrnuo prema meni, kapci su mu se s mukom koju odmah prepoznajem, otvorili pa zatvorili. Okreće se, zakorači i sklupča se u košari da bi tako ostao do kraja intervjua.
Prvi koraci
Još 1980-ih godina, ideja lociranja gena narkolepsije kod pasa bila je vrlo ambiciozna. Uzgoj narkoleptičnih dobermana je teži nego što se misli, jer su se nesretnici znali srušiti i zaspati usred koitusa, privremeno paralizirani uzbuđenjem tzv. 'orgazmolepsijom', koja se može pojaviti i kod ljudi. Ako zanemarimo ovu nepraktičnost, zadatak se činio nemoguć jer je trebalo locirati gen čije naslijeđe nije bilo poznato, u genomu koji je u to vrijeme bio nepoznat.
- Svi su mi govorili da sam lud, a donekle su imali i pravo jer mi je trebalo više od desetljeća, stotine pasa i više od milijun dolara, kaže Emmanuel Mignot.
U siječnju 1998. godine nakon više od desetljeća mapiranja, mladi neuroznanstvenik Luis de Lecea sa Scripps Research Instituta u San Diegu s kolegama je objavio rad u kojem je opisao dva sasvim nova peptida u ljudskom mozgu. Jednog su nazvali 'hipokretin' - prema hipotalamusu gdje su ga i pronašli, a drugi 'sekretin' - dobri hormon sa sličnom strukturom. Izgledalo je da su oni kemijski prenositelji poruka koji djeluju samo unutar mozga.
Nekoliko tjedana kasnije, tim kojeg je predvodio Masashi Yanagisawa na Sveučilištu u Texasu neovisno o ovim otkrićima, opisao je točno takve peptide u miševima i nazvao ih 'oreksini'. Pretpostavljali su da interakcija ovih proteina s receptorima može imati veze s reguliranjem prehrambenih navika.
Slučajno otkriće
- Nikad nismo uopće ni pomišljali na spavanje, tvrdi Yanagisawa, danas direktor International Institute for Integrative Sleep Medicine pri Sveučilištu Tsukuba u Japanu.
Emmanuel Mignot sa Stanforda čuo je za ta dva znanstvena rada, ali nije mogao ni pretpostaviti kakve bi to veze imalo s narkolepsijom i spavanjem. Do proljeća 1999. on i njegov tim došli su do zaključka da recesivna mutacija leži na dva gena.
- Jedan od njih nalazio se na prepuciju. Nije izgledao kao kandidat za narkolepsiju. Ali onaj drugi koji je kodirao jedan od dva receptora oreksina nam se činio pravim, kaže Mignot. Kad je čuo da je Yanagisawa napravio pokus s mišem koji nije imao uopće oreksina i koji je spavao snom tipičnim za narkolepsiju, utrka je počela.
Unutar nekoliko tjedana Mignot i njegov tim poslali su u časopis Cell tekst u kojem otkrivaju grešku u genu koji kodira jedan od receptora oreksina.
- Ovaj rezultat identificira hipokretine odnosno oreksine kao glavne neurotransmitere koji moduliraju spavanje, i otvara nove mogućnosti terapijskog pristupa za narkoleptičke pacijente, napisali su u znanstvenom časopisu na čijoj naslovnici je bilo leglo dobermana Kahlua, koje je dobilo ime po poznatom likeru. Dva tjedna kasnije Yanagisawa i kolege dodali su u istom magazinu i eksperimentalni dokaz.
Miš i svjetlo
U normalnim okolnostima, kemijski glasnik i njegov receptor rade kao ključ i brava. Ključ - glasnik - se uklapa u bravu - njegov receptor - kako bi otvorio vrata - uzrokuje promjenu unutar ciljane stanice. U slučaju Mignotovih dobermana, masivna mutacija učinkovito je zaglavila bravu receptora oreksina, čime je oreksin beskoristan.
Bilo da zaključavanje ne radi, kao u slučaju dobermana ili pak nedostaju ključevi, kao što je bio slučaj s Yanagisawinim miševima, rezultat je isti. Vrata se neće otvoriti. Sustav oreksin je slomljen.
U ljudskoj narkolepsiji postoji mnogo načina da se razbije oreksin sustav. Ponekad je dovoljan tumor na mozgu ili trauma glave. U većini slučajeva, međutim, narkolepsija je uzrokovana nizom nesretnih događaja koji su već navedeni.
Da bi ilustrirao ovo čudo, Lecea je pokazao video. Miš u kavezu koji je tako konstruiran da će se oreksin upaliti kad se upali i svjetlo. U mozgu se nalazi tanki optički kabel. Miš spava, što pokazuju i elektrovalovi njegovog mozga, karakteristični za duboko spavanje. Optički kabel počinje treperiti plavkastim svjetlom na 10-ak sekundi i osjetljivi oreksinski neuroni oslobađaju neuropeptide, pa se miš budi. Čim se svjetlo ugasi, miš pada u san jednako brzo kao što se probudio.
Čemu služi oreksin?
Koristeći optogenetiku i druge metode, Lecea je pokazao da oreksini snažno djeluju na mnoge važne neurološke mreže. U nekim su postavkama djelovali kao neurotransmiteri, prelazeći praznine u neuronima da aktiviraju ciljne neurone koji oslobađaju kemikaliju nazvanu norepinefrin kroz moždani korteks.
U drugim slučajevima, oreksini djeluju poput hormona koji djeluju u mozgu. To je način na koji oreksini utječu na druge spojeve u mozgu, uključujući dopamin (bitan za obradu nagrade, planiranje i motivaciju), serotonin (snažno povezan s raspoloženjem i umiješan u depresiju) i histamin (važan za signal upozorenja).
Ono što sada znamo o oreksima također pomaže objasniti zašto gubitak samo nekoliko desetaka tisuća stanica dovodi do multi-simptomatskog poremećaja poput narkolepsije - bolesti koja radi nered s buđenjem i spavanjem, tjelesnom temperaturom, metabolizmom, hranjenjem, motivacijom i raspoloženjem. Te nam bjelančevine daju moćan uvid u to zašto ljudski mozak čini ono što čini.
- Smisao biomedicinskih istraživanja ciljanih poremećaja je da otvara obećavajuće nove smjerove istraživanja, ali u priči o narkolepsiji još uvijek nešto nedostaje, a to je sretni završetak, kaže Stephen Caper, povjesničar neurologije na Clarkson University u New Yorku.
Prvi lijek - Belsomra
Još uvijek čekamo taj sretan završetak. Čak i ako bih dobio bočicu orexin-A ili orexin-B, kako bi oni mogli ući u moj mozak? Ako bi bili u otopini, enzimi u mojem crijevu bi se kratko obuzdali, uklanjajući aminokiseline poput kuglica s ogrlice. Ubrizgavanjem u mišić ili krvotok - ne bi mogli prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru. Bilo je nekih pokusa s kapima za nos, što sugerira da udisanje oreksina može biti način da se neki od njih probiju do hipotalamusa preko mirisnog živca, ali se relativno malo ulagalo u to istraživanje.
To ne znači da farmaceutska industrija nije zanemarila otkriće putanja oreksina. Daleko od toga. U roku od samo 15 godina od objave članka u 'Cellu' u kojem su Mignot i kolege povezali gubitak oreksina s narkolepsijom, Merck je dobio suglasnost američke agencije za hranu i lijekove (FDA) za suvekseksant ili lijek Belsomra kao što je poznat u ljekarnama - mala molekula sposobna prolasku kroz krvno-moždane barijere i blokiranje receptora oreksina.
Lijek koji potiče pospanost nije ono što većina ljudi s narkolepsijom traži. Sprečavanjem oreksina da se vežu na njihove receptore, Belsomra učinkovito stvara akutni slučaj narkolepsije.
- Tablete za spavanje koje se obično koriste za liječenje nesanice, djeluju tako da deprimiraju središnji živčani sustav u cjelini. Ono što je tako uzbudljivo oko Belsomra je da vrlo selektivno blokira budnost, tako da ne utječe na sustave koji kontroliraju ravnotežu, pamćenje i spoznaju, kaže Paul Coleman, medicinski kemičar koji radi u Merckovim laboratorijima u West Pointu u Philadelphiji i koji je sudjelovao u razvoju Belsomre.
Stanje budnosti
U svojoj karijeri, Coleman je razvio lijekove za liječenje niza različitih infekcija, bolesti i poremećaja, ali ističe se oreksin sustav.
- Narkolepsija nam je dala nit vodilju koja nam pomaže da razjasnimo sustave koji upravljaju budnim stanjem i spavanjem. Stanje budnosti je važno, bilo da ste zdrava osoba ili imate narkolepsiju ili nesanicu. To je najuzbudljivije što sam imao priliku proučavati, kaže Coleman.
Primjena Belsomre, prema kliničkim ispitivanjima, može biti i mnogo šira. Pomogao je smjenskim radnicima da spavaju tijekom dana, poboljšao je san oboljelima od Alzheimera, kao i onima koji pate od PTSP-a, ili ovisnicima o drogama, te je olakšao život ljudima koji pate od napada panike. Oduševljen sam otkrićem ovog lijeka, ali milijuni ljudi s narkolepsijom još uvijek čekaju na lijek koji će im pomoći da se njihov mozak probudi umjesto da utiša oreksin.
To je dugoročni projekt za Masashi Yanagisawu koji je u utrci s Mignotom povezao oreksine s narkolepsijom prije 20 godina.
- Projektiranje i sintetiziranje spoja koji će prolaziti kroz crijeva netaknut, koji ima ono što je potrebno da pronađe put od krvi do mozga i koji ima savršenu konfiguraciju za aktivaciju jednog ili oba receptora oreksina, je iznimno velik izazov. Znatno veći od pronalaženja spoja koji ometa receptor kao što to čini Belsomra.
Liječenje matičnim stanicama?
Ranije ove godine, Yanagisawa i njegovi kolege objavili su podatke o najmoćnijem takvom spoju do sada, maloj molekuli nazvanoj YNT-185. Injekcije ove molekule u narkoleptične miševe znatno poboljšavaju njihovu budnost i utječu na katapleksiju, te smanjuju REM stadij sna u kojem se najviše sanja što je jedna od karakteristika narkolepsije.
- Ovo je dokaz da smo na dobrom putu. Iako čvrstoća vezanja na receptor oreksina nije dovoljno velik da bi se osiguralo kliničko ispitivanje, imamo i nekoliko drugih potencijalnih kandidata. Najbolji je gotovo 1000 puta jači od YNT-185", kaže Yanagisawa.
Dok simptomi narkolepsije mogu varirati od osobe do osobe, temeljna patologija - odsutnost oreksina - je i dalje ista.
-Ako ovaj spoj funkcionira, on će funkcionirati jednako za sve pacijente, kaže on.
-Futuristički put uključuje i matične stanice. Sergiu Paşca ima ured pored Emmanuela Mignota na Stanfordu, a 2015. godine on i njegovi kolege razvili su metodu induciranja pluripotentne matične stanice oblikovane iz stanica kože koje su usmjerili u novi život kao stanice mozga.
Nedavno je njegov laboratorij razvio slične metode za osobe s narkolepsijom, počevši od stanice kože i završavajući s potpuno funkcionalnim oreksinskim neuronima. U teoriji bi možda bilo moguće presaditi ih u mozak ljudi s narkolepsijom. To, međutim, nimalo nije lagano. Za početak, same stanice vjerojatno neće biti identične stanicama oreksina, umetanje igle u mozak nije bez rizika, a uvijek postoji mogućnost da imunološki sustav napadne transplantirane stanice.
Pa hoće li onda priča o oreksinima stvarno imati sretan završetak?
- Provođenje istraživanja u kliničku primjenu je teško i skupo, kaže Casper. Trošak sadašnjeg najboljeg dostupnog liječenja za narkolepsiju - natrij oksibat ili Xyrem - je toliki da nije dostupan svim oboljelim odraslim osobama u Engleskoj, iako bi moglo preobraziti mnoge živote.
Važnost sna
Najšira percepcija ove bolesti je da je narkolepsija rijedak poremećaj s malim tržištem pa bilo kakvo farmaceutsko istraživanje i razvoj na ovom području vjerojatno ne bi bilo isplativo. To zanemaruje činjenicu da narkolepsija vjerojatno mnogima uopće nije dijagnosticirana, te da netko tko razvije narkolepsiju u svojoj tinejdžerskoj dobi i doživi 80 godina, tijekom života treba oko 25.000 doza tijekom.
Osim toga, orkestrirajuća uloga koju oreksini igraju u mozgu sugerira da će tržište takvog lijeka biti mnogo šire od oboljelih od narkolepsije. Nešto što bi hvatalo oreksine bilo bi korisno za sve slučajeve u kojima je prekomjerna dnevna pospanost problem, a da ne spominjemo mnoštvo drugih situacija u kojima niske razine oreksina igraju veliku ulogu, kao što je pretilost, depresija, posttraumatski stresni poremećaj i demencija.
Vjerujem da postoji još jedan razlog zašto ova priča još nije ni blizu kraju. Predugo vremena je spavanje bilo podcijenjeno jer ga se doživljava kao tek kao odsutnost budnosti. Na takav način doista se istraživanje neuroznanosti spavanja ne čini kao prioritet. No, to je daleko od istine. Već postoji obilje dokaza da loš san može imati razorne posljedice za fizičko, mentalno i psihičko zdravlje. Problem spavanja nije rijedak slučaj. To je temeljno pitanje javnog zdravstva. Ulaganje u istraživanje spavanja ne odnosi se samo na ljude oboljele od narkolepsije. Riječ je o svima, prenosi BBC Nichollsovu priču.
